ピレリは、2021年 F1世界選手権 第17戦 F1アメリカGPの決勝で各ドライバーが使用可能な持ちタイヤ数を発表した。ピレリは、サーキット・オブ・ジ・アメリカズにC2（ハード）、C3（ミディアム）、C4（ソフト）と昨年よりも1段階柔らかいコンパウンドをノミネートしている。決勝ではハードとミディアムのいずれか1セットを使うことが義務付けられる。
ピレリによると、F1アメリカGPの最速の戦略はミディアム-ハード-ハードと繋ぐ2ストップ。この場合でのミディアムのウインドウは12周～17周目となる。2番目にミディアム-ハード-ミディアムと繋ぐ2ストップ。この場合、ミディアムのウインドウは15～20周目となる。F1アメリカGPでは、Q2で角田裕毅（アルファタウリ・ホンダ）とカルロス・サインツ（フェラーリ）がソフトタイヤでタイムを記録。それ以外のトップ10ドライバーはミディアムでスタートする。マリオ・イゾラ（ピレリF1およびカーレーシング責任者）「トップ10グリッドの大半がミディアムタイヤを選択したのは、このコンパウンドでスタートすることにより、戦略上の柔軟性が増すからだ。このような暑いコンディションでは、特にリアのオーバーヒートを防ぐにはソフトは管理が非常に重要になるので、レースにおいてはミディアムとハードが主要な選択となる。高速で研磨された路面がタイヤに負担をかけるため、2ストップ戦略の可能性が高い。同時にピットストップのタイムロスが比較的に少なく、オーバーテイクのチャンスも多くあるため、1ストップ戦略のメリットを軽減させている。2ストッパーはレースの状況に応じてさまざまなパターンが考えられ、いずれも非常に拮抗しているので、戦略的にも激しいバトルになるだろう」